БНЗТ-2019

Особенности синтеза и биораспределения препаратов бора при альтернативных способах доставки в опухоль

Not scheduled

15m

Academpark

Speaker

Mr Rinat Mukhamadiyarov (Municipal Budgetary Healthcare Institution Kemerovo Cardiology Dispensary, 6, Sosnoviy blvd, Kemerovo, 650002, Russia)

Description

Для реализации борнейтронзахватной терапии (БНЗТ) необходимы с одной стороны высокая концентрации В-10 в тканях опухоли, с другой создание – достаточный градиент концентрации по этому элементу между опухолью и здоровыми тканями. Величина этого градиента должна быть равной или выше трехкратного. В настоящее время для БНЗТ широко применяют обогащённые препараты борфенилаланин (BPA) и боркаптат (BSH). Таргетинг по отношению к опухоли для BPA обеспечивается за счет структурного сходства молекулы с аланином, для BSH особенностями строения молекулы, позволяющими проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Однако, в свободной форме, оба соединения не позволяют получить достаточный концентрационный градиент. Вариантом оптимизации доставки борсодержащих соединений в опухоль является создание борсодержащих нанокомпозиций с высокой концентрацией бора, обладающих избирательностью по отношению к опухолям, например, липосомы. Для липосом таргетинговая доставка обеспечивается за счет наличия в кровеносных сосудах опухоли перфораций, отсутствующих в здоровых тканях. Именно через эти фенестры происходит проникновение липосом (EPR-effect). Структурные особенности липосом позволяют включать в их состав как липофильные так и гидрофильные соединения. Цель настоящего исследования – разработка новых способов синтеза липосомальных агентов доставки, а также апробация полученных структур в экспериментах на животных. Исследование биораспределения BSH и Liposomal BSH. При использовании липосом в качестве транспортного контейнера необходимо обеспечить их длительность циркуляции в кровотоке. Для снижения поглощения липосом органами ретикулоэндотелиальной системы в липосомальные мембраны был введён пегелированный фосфатидилэтаноламин и синтетический лецитин 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine. Такая модификация обеспечивает защиту от макрофагов и структурную жесткость липосомальной конструкции. Липосомы получали методом обращения фаз с последующей экструзией. В результате проведённых исследований разработана методика получения липосом со следующими характеристиками: размер липосом 80-120 нм; содержание бора до 5800 мкг/мл. Эксперименты на животных согласованы и одобрены этическим комитетом НГУ. Исследование выполнено на иммунодефицитных 8-10 недельных самцах мышей линии SCID SPF-статуса. Для оценки биораспределения через определённые промежутки времени животных усыпляли, забирали органы интереса, далее органы замораживали и хранили при Т = -20 °С. Бор в органах и тканях определяли методом АЭС ИСП [А. Tsygankova at al. RAP Conference Proceedings, 2019] с использованием спектрометра iCap-6500 (Thermo). Было исследовано биораспределение BSH и Liposomal BSH. Для временной точки 24 ч были получены следующие результаты: Кровь (BSH) - 3.4±2.1; Опухоль (BSH) - 1.5±1.0; Мозг(BSH) - 0.20±0.10; Почки (BSH) - 4.4±2.3; Печень(BSH) - 7.5±5.8; Кровь (Liposomal BSH) - 5.1±2.4; Опухоль (Liposomal BSH) - 4.2±2.3; Мозг (Liposomal BSH) - 0.24±0.08; Почки (Liposomal BSH) - 5.4±2.5; Печень(Liposomal BSH) - 10.9±1.5 мкг/г. Были выявлены органы и ткани, в которых накопление бора максимально – кровь, почка и печень. Эксперимент показал, что содержание B-10 в органах и тканях при использовании Liposomal BSH выше (например, в 2.9 раз для опухоли). Обращает на себя величина доверительного интервала, для некоторых точек они сопоставимы со значением найденной концентрации, однако при использовании Liposomal BSH полученная погрешность ниже. Таким образом, можно заключить, что разработанная новая методика синтеза липосомальных композитов и использование полученных липосом повышает эффективность доставки B-10 в опухоль. Следует отметить, что липосомы пригодны включения для новых препаратов, для которых есть ограничения, связанные с ГЭБ. *Финансовая поддержка РФФИ в рамках научного проекта № 18-29-01007.*

Summary

To accompany boron neutron capture therapy cancerous tumours there has been optimised technique for synthesis Liposomal BSH. Liposomes were prepared by phase reversal followed by extrusion. ICP-AES method is used during evaluation of BSH and Liposomal BSH accumulation in organs and tissues when intravenously injecting U87 glioblastoma medication to SCID mice of SPF-status. The amount of boron in organs when using Liposomal BSH is higher than in BSH. New technique for synthesis Liposomal BSH increases the efficiency of 10B delivery to the tumors.